Budowa i czynność bariery naskórkowej i jej zaburzenia w atopowym zapaleniu skóry

Nawigacja: alergologia.orgarchiwumIII Zimowe Warsztaty Sekcji Dermatologicznej PTA

Budowa i czynność bariery naskórkowej i jej zaburzenia w atopowym zapaleniu skóry

Cezary Kowalewski

Klinika Dermatogii Akademii Medycznej w Warszawie

Skóra pod względem anatomicznym jest kompleksowo zbudowanym organem, którego głównym zadaniem jest ochrona organizmu przed utratą płynów wewnątrzustrojowych z jednej strony, z drugiej zaś strony stanowi barierę uniemożliwiającą, bądź utrudniającą przenikanie wody i szkodliwych substancji do wewnątrz. Posiada również zdolność do absorbcji szkodliwego promieniowania ultrafioletowego, a także oprócz funkcji bariery dla czynników mechanicznych, chemicznych i fizycznych, dzięki obecności komórek Langerhansa pełni funkcję bariery immunologicznej. Skóra jest organem dość odpornym na bodźce środowiskowe, a niszczona ma dużą zdolność do odnowy. Najważniejszym elementem bariery mechanicznej jest naskórek - dynamiczna, stale odnawiająca się struktura, w której ciągła utrata powierzchownych warstw komórek jest balansowana przez podziały i dojrzewanie komórek niższych pięter. Dolną warstwę naskórka stanowią komórki podstawne, które kontaktują się za pośrednictwem cząsteczek adhezyjnych z grupy integryn z elementami granicy skórno-naskórkowej. Podział komórek w warstwie podstawnej i utrata połączeń integrynowych powoduje dojrzewanie keratynocytów charakteryzujące się produkcją rozmaitych keratyn - podstawowych białek cytoszkieletu komórek. Opuszczając warstwę podstawną komórki różnicują się i migrują przez warstwę kolczystą do ziarnistej, co powoduje ich zmiany strukturalne i biochemiczne. Keratynocyty w czasie procesu dojrzewania syntetyzują keratyny, cząsteczki adhezyjne oraz lipidy. W procesie dojrzewania zmienia się ich kształt z wielobocznego na płaski, co jest wynikiem intensywnej syntezy i "upakowania" keratyn. W warstwie podstawnej występują keratyny 5 i 14, które w warstwie kolczystej ustępują miejsca keratynie 1 i 10, a w komórkach warstwy ziarnistej pojawia się lorikryna, inwolukryna i filagryna - markery ostatecznego różnicowania się keratynocytów, które decydują o tworzeniu zbitej, odpornej na czynniki chemiczne i fizyczne warstwy rogowej, stanowiącej szkielet architektoniczny tzw. bariery naskórkowej. Podstawowe znaczenie dla tworzenia się warstwy rogowej ma filagryna - powstała w wyniku enzymatycznych przemian z prekursora profilagryny stanowiącego główny składnik ciałek keratohyaliny. Filagryna jest wbudowywana w tzw. otoczkę zrogowaciałą komórek (cornified cell envelope) w wyniku aktywności enzymu transglutaminazy 1. Ponadto metabolizm filagryny prowadzi do powstawania tzw. wewnętrznego czynnika nawilżającego.

Kolejne pokłady komórek warstwy rogowej oddzielone są nieprzepuszczalną dla substancji zewnątrzpochodnych warstwą licznych blaszek tzw. lamellar bodies zawierających lipidy takie jak: glikosfingolipidy, ceramidy, wolne sterole i fosfolipidy, cholesterol i siarczan cholesterolu oraz enzymy kataboliczne. Jak wykazały ostatnie badania, komórki warstwy ziarnistej mają właściwości sekrecyjne i produkowane przez nie polarne lipidy (rozpuszczalne) oraz enzymy kataboliczne w aparatach Golgiego są następnie transportowane systemem kanalików do przestrzeni pomiędzy warstwą ziarnistą i rogową. Inną, niezależną drogą transportu lipidów są występujące w warstwie ziarnistej tzw. ciałka Odlanda, które uwalniają swoją zawartość do przestrzeni pomiędzy warstwą ziarnistą i rogową. W przestrzeniach zewnątrzkomórkowych polarne lipidy są enzymatycznie przekształcane w związki niepolarne tj. nierozpuszczalne w wodzie. Odkładające się pomiędzy pokładami korneocytów nierozpuszczalne lipidy krystalizując tworzą rozległy płaszcz lipidowy - lamellar body sheets. Na formowanie się lipidowego płaszcza ma wpływ wartość pH warstwy rogowej. Badania przy zastosowaniu mikroskopu konfokalnego oraz fluorochromów wrażliwych na zmianę pH pozwoliły na ustalenie, że komórki żywej części naskórka mają pH 7,0, natomiast w warstwie rogowej pH obniża się osiągając wartości około pH 4,5 - 5.0 przy powierzchni naskórka. Badania biochemiczne wykazały, że jeśli mieszanina tłuszczów odpowiadająca składem ilościowym i jakościowym kompozycji lipidów warstwy rogowej zostanie poddana działaniu układu buforowego o zmieniającym się pH, to przy pH 7,0 w mieszaninie przeważają lipidy polarne, natomiast wzrost pH do 4,5 powoduje nie tylko tworzenie się lipidów niepolarnych, ale również ich krystalizację i organizowanie się, w typowe dla naskórka, struktury blaszkowate. Gradient pH warunkujący krystalizację lipidów jest związany z jednej strony z działaniem enzymu sulfonylotransferazy przekształcającej siarczan cholestrolu w wolny cholestrol, z drugiej zaś strony z obecnością kwaśnych produktów metabolizmu filagryny.

Badania prowadzone przy pomocy techniki X-ray diffraction, wykazały że lipidy warstwy rogowej krystalizując tworzą bilamelarne struktury. Molekularna organizacja ceramidów - głównych lipidów warstwy rogowej, tworzy szczelną barierę dla wnikania substancji hydrofilnych, ponieważ nie penetrują one przez lipofilne fragmenty ceramidów, oraz barierę dla lipofilnych substancji, które zatrzymywane są na grupach polarnych ceramidów.

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą chorobą zapalną zależną od genetycznie uwarunkowanego defektu bariery naskórkowej i związanej z tym nadmiernej jej przepuszczalności dla alergenów zewnątrzpochodnych z jednej strony oraz ze zwiększeniem aktywności limfocytów Th2 z drugiej strony. Badania ostatnich lat wykazały predyspozycję do zapadalności na AZS u osób z polimorfizmem w obrębie genu kodującego inhibitor proteazy serynowej (LEKTI), co prowadzi do nadmiernego działania proteazy serynowej w naskórku u chorych na AZS. To tłumaczy szybsze niż w warunkach fizjologicznych, złuszczanie się komórek warstwy rogowej i nadmierną degradację ceramidów. Ponadto osłabiona czynność inhibitora LEKTI na poziomie układu limfatycznego może mieć istotny wpływ na obserwowaną w AZS nadmierną rekrutację limfocytów Th2. Homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w zakresie genu kodującego LEKTI są odpowiedzialne za rzadką postać rybiej łuski tzw. zespół Nethertona, w którym zmianom skórnym o charakterze "ichtiozy" towarzyszy zawsze atopia z wysokim poziomem IgE. Natomiast niezależne badania grupy szkockiej oraz irlandzkiej wskazują na ścisłą predyspozycję do zapadalności na AZS u osób z heterozygotycznymi mutacjami R510X lub 2282del4 w obrębie genu kodującego filagrynę. Te same mutacje genu dla filagryny w układzie homozygotycznym lub jako złożone mutacje heterozygotyczne odpowiedzialne są za rozwój jednej z najczęstszych wad genetycznych - rybiej łuski zwykłej, choroby bardzo często współistniejącej z atopią. Jednym z najważniejszych elementów obrazu histologicznego rybiej łuski zwykłej jest słabo wykształcona warstwa ziarnista w której nie widać na poziomie mikroskopu optycznego ciałek keratohyaliny, co jest wynikiem braku lub znacznego niedoboru filagryny. Zaburzony metabolizm filagryny u chorych na rybią łuskę zwykłą, a także w mniejszym stopniu u pacjentów z AZS, jest odpowiedzialny za suchość skóry związaną z nieprawidłowo wykształconą warstwą rogową i obniżeniem ilości wewnętrznego czynnika nawilżającego, a także za wyższe od fizjologicznego pH warstwy rogowej i związaną z tym nieprawidłową krystalizacją lipidów.

Przeprowadziliśmy, pierwsze w kraju, badania dotyczące częstości występowania mutacji w genie dla filagryny predysponujących do rozwoju AZS w populacji polskiej. W grupie badanej 505 osób stwierdziliśmy obecność heterozygotycznej mutacji R510X u 5 osób tj. 0,98 %, a heterozygotycznej mutacji 2282del4 u 19 osób tj. 3,73%. Wyniki naszych badań wskazują na podobną częstość występowania w populacji polskiej i zachodnioeuropejskiej heterozygotycznej mutacji 2282del4, natomiast kilkakrotnie niższą częstość występowania heterozygotycznej mutacji R510X. Planujemy przeprowadzenie badań częstości występowania tychże mutacji u pacjentów z atopią.

Ogłoszenia:
Praktyczny Kurs "Testy płatkowe: techniki wykonania i zasady interpretacji", Kraków, Instytut Dermatologii - sprawdź termin najbliższego kursu
Sympozjum Dermatologiczne, Kraków

Nawigacja: alergologia.orgarchiwumIII Zimowe Warsztaty Sekcji Dermatologicznej PTA

Ta strona jest częścią serwisu alergologia.org (kontakt).
© Cezary Kowalewski (tekst) & Radosław Śpiewak (kod źródłowy).
Dokument utworzony 1 stycznia 2007, ostatnia aktualizacja 22 września 2007.