Nawigacja: alergologia.org > archiwum > IV Zimowe Warsztaty Sekcji Dermatologicznej PTA
Wyprysk atopowy (WA) jest przewlekłą, zapalną, alergiczną chorobą skóry w patogenezie której odgrywają rolę predyspozycje genetycznie, defekt bariery naskórkowej, zaburzenia immunologiczne oraz czynniki środowiskowe. Badania molekularne ostatnich lat dostarczyły licznych dowodów na związek zapadalności na WA i inne choroby atopowe z zaburzeniami czynności bariery naskórkowej i związanej z tym nadmiernej jej przepuszczalności dla alergenów zewnątrzpochodnych.
Najważniejszym elementem bariery naskórkowej jest warstwa rogowa, która powstaje w procesie dojrzewania i różnicowania się komórek naskórka - keratynocytów. Podstawowe znaczenie dla organizacji warstwy rogowej ma wysoko zróżnicowana keratyna - filagryna – powstała w wyniku enzymatycznych przemian z prekursora profilagryny stanowiącego główny składnik ciałek keratohyaliny. Filagryna jest wbudowywana w tzw. otoczkę zrogowaciałą komórek (cornified cell envelope) w procesie przemian enzymatycznych, związanych aktywnością enzymu transglutaminazy 1.
Kolejne pokłady komórek warstwy rogowej oddzielone są nieprzepuszczalną dla substancji zewnątrzpochodnych warstwą licznych blaszek tzw. lamellar bodies zawierających lipidy takie jak: glikosfingolipidy, ceramidy, wolne sterole i fosfolipidy, cholesterol i siarczan cholesterolu oraz enzymy kataboliczne. Jak wykazały badania grupy amerykańskiej, komórki warstwy ziarnistej, bezpośrednio sąsiadującej z warstwą rogową, mają właściwości sekrecyjne i produkowane przez nie polarne lipidy (rozpuszczalne) oraz enzymy kataboliczne w aparatach Golgiego są następnie transportowane systemem kanalików do przestrzeni pomiędzy warstwą ziarnistą i rogową. W przestrzeniach zewnątrzkomórkowych polarne lipidy są enzymatycznie przekształcane w związki niepolarne tj. nierozpuszczalne w wodzie. Odkładające się pomiędzy pokładami korneocytów nierozpuszczalne lipidy krystalizując tworzą rozległy płaszcz lipidowy - lamellar body sheets. Na formowanie się lipidowego płaszcza ma wpływ wartość pH warstwy rogowej. Badania przy zastosowaniu mikroskopu konfokalnego oraz fluorochromów wrażliwych na zmianę pH pozwoliły na ustalenie, że komórki żywej części naskórka mają pH 7,2 natomiast w warstwie rogowej pH obniża się osiągając wartości około pH 5,5 przy powierzchni naskórka. Badania prowadzone przy pomocy techniki X-ray diffraction, wykazały że lipidy warstwy rogowej krystalizują tworząc tzw. bilamelarne struktury. Podobne badania w WA i różnych odmianach rybich łusek wykazały zaburzenia krystalizacji lipidów.
Zaburzenia lipidowe w WA, dotyczą głównie obniżenia ilości ceramidów i związane są z jednej strony silną ekspresją deacylazy sfingomieliny, która powoduje sześciokrotnie większą hydrolizę sfingomieliny w WA niż w naskórku prawidłowym. Z drugiej zaś strony, niedobór sfingomieliny znacznie sprzyja kolonizacji Staphylococcus Aureus, które to bakterie przy udziale enzymu ceramidazy powodują dalszą destrukcję ceramidów. Proces ten prowadzi do dramatycznej redukcji ceramidów warstwy rogowej, a przez to zwiększonej utraty wody przez naskórek, a także zwiększonej przepuszczalności bariery naskórkowej dla alergenów.
W ostatnim czasie wykazano istnienie związku patogenetycznego pomiędzy niektórymi postaciami wrodzonych rybich łusek, a wypryskiem atopowym. Wykazano, że homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w zakresie genu kodującego serynowy inhibitor proteazy LEKTI są odpowiedzialne za rzadką postać rybiej łuski tzw. zespół Nethertona, w którym zmianom skórnym o charakterze „ichtiozy” towarzyszy zawsze atopia z wysokim poziomem IgE. Natomiast polimorfizm w obrębie tego samego genu powoduje predyspozycję do zapadalności na WA w mechanizmie nadmiernego działania proteaz w naskórku prowadzącego do destrukcji enzymatycznej lipidów bariery naskórkowej, szybszego niż fizjologiczne złuszczania się komórek warstwy rogowej poprzez degradację korneodesmosomów, a także pobudzenia cytokin i prostaglandyn odpowiedzialnych za stan zapalny. W oparciu o badania eksperymentalne na modelach zwierzęcych wykazano, że mutacje w genie kodującym LEKTI powodują nasiloną enzymatyczną degradację filagryny - białka o fundamentalnym znaczeniu dla powstawania prawidłowej warstwy rogowej.
Niezależne badania grupy szkockiej oraz irlandzkiej wskazują na predyspozycję do zapadalności na WA osób z mutacjami R510X lub 2282del4 w obrębie genu kodującego filagrynę. Te same mutacje genu dla filagryny w układzie homozygotycznym lub jako złożone mutacje heterozygotyczne odpowiedzialne są za rozwój ciężkiej postaci rybiej łuski zwykłej, która zawsze, albo prawie zawsze, współistnieje z atopią. Heterozygoty mogą prezentować poronną postać rybiej łuski, współistniejącą z atopią bądź nie. Badania przeprowadzone w populacjach zachodnioeuropejskich i Japonii wskazują na silny związek mutacji genu filagryny z zapadalnością na WA, nawet do 50% badanych z WA. Ponadto przeprowadzono badania w których wykazano, że pacjenci z WA u których nie stwierdzono mutacji w genie dla filagryny, a demonstrujący podwyższony poziom IL-4 (np. w wyniku polimorfizmu genu dla IL-4), mają znacznie obniżoną syntezę filagryny. Natomiast badania grupy japońskiej wykazały obecność autoprzeciwciał w surowicach 30% pacjentów z WA skierowanych przeciwko antygenom zlokalizowanym w ciałkach keratohyaliny - struktur bogatych w filagrynę o krytycznym znaczeniu dla tworzenia się prawidłowej warstwy rogowej. To oznacza, że w wyniku procesu autoimmunizacyjnego może dochodzić do uszkodzenia funkcji filagryny. Zatem do wystąpienia WA predysponują następujące defekty bariery naskórkowej: mutacje filagryny z klinicznie obecną lub nie rybią łyską zwykłą, polimorfizm genu kodującego inhibitor serynowej proteazy LEKTI oraz ciężkie mutacje tego genu prowadząc do nadczynności proteaz i degradacji filagryny, a także podwyższony poziom IL-4 prowadzący do obniżenia syntezy filagryny, jak również występowanie autoprzeciwciał skierowanych do ciałek keratohyaliny, co może zaburzać ich funkcje.
Wykazano ponadto, że mutacje w genie filagryny predysponują nie tylko do występowania wyprysku atopowego, ale także do zapadalności na astmę i katar sienny. To wskazuje, że do uczuleń na niektóre alergeny wziewne może dochodzić poprzez niesprawną barierę naskórkową, przyczyniając się do zjawiska zwanego marszem atopowym. Zatem predyspozycja do wyprysku atopowego (i innych chorób atopowych) zależy od wrodzonego lub nabytego niedoboru filagryny, co prowadzi do zaburzeń czynności bariery naskórkowej ułatwiając wnikanie potencjalnych alergenów i ich dostęp do komórek prezentujących antygeny.
Dlatego nowoczesne strategie profilaktyki i miejscowego leczenia WA powinny być ukierunkowane na przywracanie prawidłowej czynności bariery naskórkowej. Słusznym jest postępowanie mające na celu neutralizację nadmiaru IL-4 np. poprzez stosowanie miejscowe inhibitorów calcyneuryny, które w odróżnieniu od kortykosteroidów przywracają czynność bariery naskórkowej i utrudniają kolonizację bakterii. Słusznym jest stosowanie aktywnie działających środków nawilżających, np. ceramidów, które nie tylko wbudowują się w lipidy bariery naskórkowej, a także stymulują ich endogenne wytwarzanie. Świetne wyniki leczenia WA uzyskano w USA stosując PEA - pochodną kwasu palmitynowego, która fizjologicznie jest obecna w naskórku, a której ilość w WA jest drastycznie zmniejszona. Jej miejscowe podawanie stymuluje produkcje lipidów endogennych, a ponadto ma ona właściwości przeciwbakteryjne, a także działa na receptory histaminowe mastocytów utrudniając ich degranulację oraz ma wpływ na limfocyty Th2 i redukcję IL-4. Przyszłość należeć będzie do terapii opartych o mechanizmy molekularne. Obecnie w Anglii i Szkocji stworzono modele zwierzęce defektów filagryny i stosuje się miejscowo, z dobrym skutkiem, inhibitory NFkappaB oraz inne substancje podnoszące obniżony poziom mRNA dla filagryny.
Jak cytować ten artykuł: Kowalewski C. Mechanizm zaburzeń czynności bariery naskórkowej w wyprysku atopowym a nowe kierunki profilaktyki i leczenia. IV Ogólnopolskie Warsztaty Naukowo-Szkoleniowe Sekcji Dermatologicznej PTA, Słupsk-Ustka 7-10 lutego 2008. URL: http://www.alergologia.org/archiwum/2008wpta/wpta861.html (Dokument elektroniczny).
Nawigacja: alergologia.org > archiwum > IV Zimowe Warsztaty Sekcji Dermatologicznej PTA
© Cezary Kowalewski (tekst) & Radosław Śpiewak (kod źródłowy)
Ta strona jest częścią Portalu Alergologicznego alergologia.org (kontakt).
Dokument utworzony 18 stycznia 2008, ostatnia aktualizacja 19 stycznia 2008.
Korzystanie wyłącznie na zasadach podanych w zastrzeżeniu praw autorskich
oraz wykluczeniu odpowiedzialności!